Ο Ιερός Ναός της Παναγίας της Αχειροποιήτου, επί της οδού Αγίας Σοφίας, είναι ένα σπάνιο μνημείο της βυζαντινής περιόδου που παραμένει στην αρχική του κατάσταση. Κτισμένος τον 5ο αιώνα, στη θέση ρωμαϊκών λουτρών που ήρθαν στο φως μετά από ανασκαφές, έμεινε αναλλοίωτος στο πέρασμα των αιώνων και τις μετατροπές που υπέστη, τόσο αρχιτεκτονικά όσο και διοικητικά.

Ήταν εξαρχής αφιερωμένος στην Παναγία και πήρε το όνομά του από μία εικόνα της. Το 1430, με την κατάληψη της πόλης από τους Οθωμανούς, μετατράπηκε σε τζαμί και παρέμεινε ως μουσουλμανικός τόπος λατρείας μέχρι την απελευθέρωση της Θεσσαλονίκης, το 1912. Φιλοξένησε οικογένειες προσφύγων του Α’ Παγκόσμιου Πολέμου, θύματα της πυρκαγιάς του 1917 και πρόσφυγες της Μικρασιατικής Καταστροφής, πριν λειτουργήσει εκ νέου ως τόπος χριστιανικής λατρείας, το 1930.

Η Αχειροποίητος συγκαταλέγεται σήμερα ανάμεσα στα καλύτερα διατηρημένα και πιο σημαντικά δείγματα τυπικής ξυλόστεγης βασιλικής με υπερώα της πρωτοβυζαντινής περιόδου.